Mutacje genowe i punktowe

Definicja mutacji

Mutacja to zmiana dziedziczna powstająca nagle, skokowo. Może dotyczyć pojedynczego genu (nazywamy ją mutacją punktową), określonego chromosomu (mutacja chromosomowa strukturalna) albo całego garnituru chromosomów (mutacja liczby chromosomów). Termin „mutacja” wprowadził Hugo de Vries w 1908 roku, publikując wyniki badań nad wiesiołkiem (Oenothera lamarckiana).

Mutacje genowe i punktowe

Taka zmiana zapisu genetycznego może – choć nie musi – zaowocować zmianą struktury kodowanych białek. O ile kodon oznaczający dany aminokwas zostanie zmieniony w taki sposób, że będzie oznaczał szyfr dla odmiennego aminokwasu, wówczas w łańcuchu polipeptydowym syntetyzowanego białka podstawiony zostanie inny aminokwas; to zaowocować może zmianą właściwości biologicznych białka (np. hemoglobina S zamiast prawidłowej hemoglobiny A). Określony kodon może też ulec zmianie na kodon bezsensowny, co spowoduje przerwanie biosyntezy białka w tym miejscu i np. wytworzenie niepełnego, nieaktywnego enzymu. Takie nieaktywne enzymy nie mogą katalizować i określony ciąg metaboliczny ulega przerwaniu. Zjawisko to określamy mianem bloku metabolicznego.

Albinizm

Albinizm (bielactwo) – brak pigmentu w skórze, tworach skórnych, włosach i tęczówce oka (czerwone oczy lub, rzadziej, niebieskawe). Osobnik posiadający tę cechę nosi miano albinosa. Prócz albinizmu właściwego (uogólnionego) występuje także albinizm lokalny (częściowy). Albinosi mają bardzo jasną skórę, białe włosy, rzęsy i brwi. Dziecko z albinizmem rodzi się różowawe, co jest spowodowane prześwitywaniem naczyń krwionośnych. Oczy ludzi z albinizmem rzadko jednak bywają czerwonawe. Ludzkie oko jest stosunkowo duże, przez co często jest w stanie wyprodukować wystarczającą ilość pigmentu, by zapewnić sobie nieprzezroczystość i zabarwić się (najczęściej na kolor bladoniebieski). Jednak zdarza się, że oczy osoby z albinizmem nie mają wystarczającej ilości pigmentu – tęczówka jest wtedy bezbarwna, przeświecają przez nią naczynia krwionośne, co nadaje oku czerwoną barwę. Albinosi są bardzo wrażliwi na działanie promieni słonecznych (promienie UV), szybko reagują stanami zapalnymi skóry, łatwo występują pęcherze i zrogowacenia.

Osoby z albinizmem

Przyczyny albinizmu

Albinizm wywołany jest brakiem enzymu tyrozynazy przekształcającego prekursor melaniny w barwnik melaninę. Warunkuje go gen recesywny. Cechę tę zalicza się do genetycznych anomalii pigmentacji, która jest niekorzystna dla osobnika.

Częstość występowania albinizmu

W zasadzie występuje rzadko, u niektórych gatunków zwierząt (króliki, tchórze, szczury, świnki morskie, myszy, papugi) stał się cechą charakterystyczną dla niektórych odmian. Polega on na nieregularnie rozłożonych przebarwieniach (gdzie nie ma melaniny) na całym ciele, najczęściej na czole. Określenie to stosuje się także w stosunku do roślin, u których zaszła mutacja zaburzająca syntezę chlorofilu. Rośliny całkowicie albinotyczne nie mają szans przeżycia, ale te z częściowym albinizmem mają urozmaicony fenotyp i często są hodowane jako rośliny ozdobne np. Figowiec Benjamina.
Częstotliwość występowania u ludzi to 1:10 000 osób. W Tanzanii częstotliwość występowania wynosi ok. 1:200 osób.

Leucyzm

Leucyzm – choroba charakteryzująca się niedoborem ciemniejszego pigmentu w skórze, włosach i w piórach. W przeciwieństwie do albinizmu leucyzm spowodowany jest niedoborem nie tylko melaniny, ale też wszystkich typów pigmentu skóry.

 Przykłady leucyzmu

Fenyloketonuria

Fenyloketonuria, oligofrenia fenylopirogronowa (PKU) – wrodzona, uwarunkowana genetycznie choroba polegająca na gromadzeniu się w organizmie i toksycznym wpływie aminokwasu fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemia, typ I). U podłoża choroby leży mutacja genu odpowiedzialnego za aktywność enzymu hydroksylazę fenyloalaninową (PAH), który bierze udział w metabolizmie fenyloalaniny.

FenyloketonuriaEpidemiologia fenyloketonurii

Średnia częstość występowania fenyloketonurii wynosi około 1:15000 urodzeń, ale pomiędzy różnymi populacjami występują różnice; w Irlandii choroba występuje w 1 na 4500 urodzeń, a w mniej niż jednym przypadku na 100 000 urodzeń wśród ludności Finlandii.

Objawy fenyloketonurii

Objawami nieleczonej choroby są pogłębiające się zaburzenia neurologiczne z napadami padaczkowymi, znacznego stopnia upośledzenie rozwoju umysłowego i motorycznego. Poza tym mogą występować zaburzenia chodu, postawy, hipotonia mięśniowa, ruchy atetotyczne, zesztywnienie stawów. Do obrazu chorobowego dołącza charakterystyczny „mysi” zapach potu oraz częste występowanie wysypek.

Przy wczesnym rozpoznaniu choroby (najlepiej zaraz po urodzeniu) i odpowiednim leczeniu można zapobiec wystąpieniu objawów. Powszechne stosowanie u noworodków w Polsce i w wielu innych krajach, w trzecim dniu po urodzeniu prostego screeningowego badania krwi (test przesiewowy) umożliwia wczesne rozpoznanie fenyloketonurii. Screening w kierunku fenyloketonurii był pierwszą zastosowaną na szeroką skalę próbą przeciwdziałania schorzeniu uwarunkowanemu genetycznie.

W 1998 roku stosowano test Guthriego, teraz jest to badanie kolorymetryczne, umożliwiający bardziej precyzyjne oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Inną metodą stosowaną w diagnostyce fenyloketonurii jest badanie metabolitów fenyloalaniny w moczu z zastosowaniem FeCl3. Należy pamiętać, że zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi może nie pojawić się przed 3 dniem życia i że u wcześniaków stwierdza się występowanie wyników fałszywie dodatnich (ze względu na niedojrzałość układów enzymatycznych).

Fenyloketonuria matczyna

W przypadku obciążonej deficytem hydroksylazy fenyloalaniny kobiety ciężarnej, niestosującej podczas ciąży diety eliminacyjnej, może dojść do uszkodzenia płodu na skutek zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi. Dziecko wykazuje opóźnienie rozwoju umysłowego i motorycznego, często występują wady serca i małogłowie.

Fenyloketonuria Rodzice

Prawdopodobieństwo dziedziczenia fenyloketonurii.

Historia wiedzy o fenyloketonurii sięga roku 1934, kiedy norweski lekarz Asbjörn Fölling po raz pierwszy opisał wrodzone zaburzenie metabolizmu fenyloalaniny u dwójki rodzeństwa w wieku 4 i 7 lat. W ich moczu znalazł substancję, którą zidentyfikował jako fenyloketon. W 1935 roku Penrose nazwał opisane przez Föllinga zaburzenie metabolizmu aminokwasu fenyloalaniny – fenyloketonurią.

Choroby pokrewne fenyloketonurii

W około 2% przypadków przyczyną dziedzicznej hiperfenyloalaninemii są związane z efektem odnawiania kofaktora hydroksylazy fenyloalanionowej – tetrahydrobiopteryny. Prowadzą do tego mutacje któregoś z szeregu enzymów:

  • reduktazy dihydrobiopterynowej,
  • cyklohydrolazy I GTP,
  • syntazy pirogronylotetrahydrobiopterynowej,
  • dehydratazy pterynokarbinoloaminowej.

Anemia sierpowata

Ciekawym przykładem choroby dziedzicznej człowieka jest anemia sierpowata. Jest ona determinowana przez gen recesywny. U homozygot krwinki przybierają postać półksiężyców i szybko ulegają zniszczeniu (stąd nazwa: anemia sierpowata). Heterozygoty mają krwinki o normalnym kształcie, lecz w przypadku obniżenia ciśnienia parcjalnego tlenu (np. w warunkach górskich) stają się sierpowate i ulegają rozpadowi. Homozygoty giną we wczesnym dzieciństwie z powodu anemii, natomiast heterozygoty nie mogą przebywać w górach; na nizinach nie różnią się od ludzi zdrowych. Biochemiczne badania krwinek sierpowatych wykazały, że zawierają one nieprawidłowo zbudowaną hemoglobinę, tzw. hemoglobinę S. U homozygot występuje tylko hemoglobina S, u heterozygot jest ona w krwinkach wymieszana z prawidłową hemoglobiną, stanowiąc od 20 do 50% całości.

Hemoglobina S różni się budową od prawidłowej; różnica ta polega na zmianie jednego tylko aminokwasu. U człowieka dorosłego w skład cząsteczki hemoglobiny A (prawidłowej) wchodzą 2 rodzaje łańcuchów polipeptydowych o różnej budowie chemicznej. Jeden łańcuch oznaczamy jako alfa, drugi – jako beta. Na cząsteczkę hemoglobiny A składają się 2 łańcuchy alfa i 2 łańcuchy beta. W przypadku hemoglobiny S (sierpowatej) w łańcuchu beta następuje zmiana jednego aminokwasu. Na pozycji 6 od końca NH2 łańcucha beta prawidłowej hemoglobiny (HbA) znajduje się kwas glutaminowy, natomiast w tym samym miejscu łańcucha beta hemoglobiny S (HbS) włączona jest walina. Zamiana kwasu glutaminowego (który posiada ładunek i boczny łańcuch hydrofilowy, czyli łatwo łączy się z wodą) na walinę (bez ładunku i z bocznym łańcuchem hydrofobowym, a więc nie łączącym się z wodą) znmiejsza rozpuszczalność hemoglobiny, która w tych warunkach ma tendencję do tworzenia kryształów, zmieniających kształt krwinek czerwonych na podobne do sierpów. Zmiana budowy I -rzędowej łańcucha polipeptydowego powoduje zmianę właściwości fizjologicznych hemoglobiny. Zmiana ta uzależniona jest od mutacji punktowej w łańcuchu DNA kodującym łańcuch beta hemoglobiny: zamiast tripletu -C-T-T­ (kodującego kwas glutaminowy) występuje tripIet -C-A-T.

Przykład krwinek u osoby zdrowej i z anemią sierpowatą

Występowanie anemii sierpowatej

Anemia sierpowata rzadka jest w Europie, natomiast powszechnie występuje w Afryce. Fakt ten tłumaczymy wpływem środowiska. W Europie dobór naturalny dyskryminuje nosicieli genu sierpowatości: mają oni obniżoną płodność (homozygoty giną) i nie mogą dowolnie zmieniać miejsca pobytu – na przykład mieszkać lub odpoczywać w miejscowościach górskich. Inaczej sytuacja przedstawia się w Afryce na terenach malarycznych, bowiem zarodziec malarii nie rozwija się w krwinkach, w których występuje hemoglobina S. Tu dobór naturalny faworyzuje nosicieli genu sierpowatości: wprawdzie nadal część ich potomstwa (homozygoty) ginie, jednak heterozygoty są zdrowe (przynajmniej na terenach nizinnych) i odporne na malarię. Taką zmianę kierunku działania doboru naturalnego nazywamy doborem skierowanym. Opisano również wiele innych rodzajów patologicznych hemoglobin, zazwyczaj różniących się jednym aminokwasem od hemoglobiny prawidłowej, a więc wywołanych mutacjami punktowymi (genowymi).

Hemofilia

Hemofilia znana była już w Starożytności. Jej istotę stanowi niedostateczne wytwarzanie jednego z czynników warunkujących krzepliwość krwi, a mianowicie globuliny antyhemofilowej (czynnik VIII). U ludzi zdrowych globulina antyhemofilowa powoduje szereg zjawisk we krwi, w wyniku których rozpuszczalny fibrynogen przekształca się w nierozpuszczalny włóknik czyli fibrynę, tworząc skrzep zamykający uszkodzone naczynie. W nieobecności globuliny antyhemofilowej krew nie może krzepnąć i każde, nawet drobne skaleczenie może u człowieka z hemofilią doprowadzić do poważnego wykrwawienia. Krwotoki mogą wystąpić nawet wówczas, gdy nie ma zranienia, na przykład do stawów kolanowych (ten objaw jest charakterystyczny dla hemofilii i zarazem doprowadza do zniszczenia stawów).

Hemofilia wywoływana jest genem recesywnym, którego locus znajduje się na chromosomie X, a zatem ujawnia się ona głównie u mężczyzn, którzy nie mają drugiego chromosomu X. Częstość rodzenia się chłopców z hemofilią wynosi około 0,0001 (1 na 10 000 urodzin). Mniej więcej taka sama jest częstość występowania kobiet przenoszących gen hemofilii (gen ten nie ujawnia się u kobiet ­heterozygot, bo jest recesywny). Ponieważ kobieta jeden chromosom X otrzymuje od matki, a drugi od ojca, a zatem aby wystąpiła hemofilia u kobiety, plemnik z chromosomem X pochodzący od chorego mężczyzny musi połączyć się z taką komórką jajową kobiety-nosicielki, w której to komórce jajowej na chromosomie X znajduje się gen hemofilii. Prawdopodobieństwo takiego połączenia, wyliczone matematycznie, wynosi 0,0001 x 0,0001 = l x 10 ^8, czyli jeden przypadek na 100 milionów kobiet. Nic więc dziwnego, że przez długie lata uważano, że kobiety na hemofilię nie chorują (pierwszy przypadek stwierdzono w 1951 roku). Zwiększona częstość zachorowań może wystąpić przy kojarzeniu małżeństw między krewnymi.

Drzewo rodowe, na którym wykazano sposób dziedziczenia hemofilii na przykładzie rodziny angielskiej królowej Wiktorii:

Hemofilia

Prawdy i mity o hemofilii

Z hemofilią wiąże się wiele całkowicie błędnych poglądów. Nieprawdą jest, że „chory na hemofilię umiera bardzo młodo, bowiem każde skaleczenie jest śmiertelnie niebezpieczne”. Drobne skaleczenia na ogół nie trwają dłużej niż u innych osób. Głębsze wymagają uciśnięcia i to skutecznie pomaga powstrzymywać krwawienia (w przypadku poważniejszych ran niezbędne jest jednak leczenie farmakologiczne czynnikiem VIII). Również błędne jest stwierdzenie, że „chorzy na hemofilię są skazani na życie w domu”. Z hemofilią można sobie doskonale radzić, zwłaszcza, jeśli podejmie się leczenie odpowiednio wcześnie. Dzięki nowoczesnemu leczeniu chorzy na hemofilię mogą prowadzić normalne i produktywne życie. A także błędny jest pogląd, że „dzieci hemofilika i osoby zdrowej będą na pewno chore”. Jeśli mężczyzna jest chory, a kobieta zdrowa i nie jest nosicielką, to wszyscy chłopcy będą zdrowi, zaś dziewczynki będą nosicielkami (dziedziczą chromosom X z uszkodzonym genem po ojcu). Zaś jeśli ojciec jest zdrowy, a matka jest nosicielką, to prawdopodobieństwo, że chłopiec będzie chory, a dziewczynka będzie nosicielką wynosi 1/2 (50%) – dotyczy odmian typu A i B.

Hemofilia a HIV

Dawniej hemofilicy należeli do grup podwyższonego ryzyka jeśli chodzi o zakażenie wirusem HIV (z uwagi na częste przetaczanie preparatów krwiopochodnych). Mimo to, odsetek zakażeń był bardzo niewielki (dotyczyło to także Polski, gdzie stosowano preparat Krioprecypitat, o wiele mniej narażony na skażenie). Obecnie krew jest badana na obecność wirusa HIV. Dzięki nowoczesnym metodom inaktywacji wirusów otoczkowych produkowane czynniki krzepnięcia od ponad 20 lat nie były przyczyną jakiejkolwiek infekcji HIV na całym świecie. Leczenie chorych na hemofilię coraz częściej opiera się na lekach nie produkowanych z krwi tzw. rekombinowanych produkowanych dzięki biotechnologii.

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *